El juego empieza con un resumen de Spider-Man (Peter Parker) explicando que su padre y el de Eddie Brock trabajaron juntos para Industrias Trask para encontrar una manera de curar el cáncer; sin embargo, murieron en un accidente aéreo antes de completar su traje "Venom", que curaría al portador. Spidey irrumpe en la bóveda que contiene la sustancia Venom y es cubierto por una porción de ella, creando su traje negro. Ésta mejoró sus habilidades sobrehumanas normales a nuevos niveles, pero el traje intentó consumirlo y finalmente lo dejó drenado por la experiencia. Eddie descubre más tarde lo que hizo Peter y toma el resto del traje para sí mismo, naciendo así Venom.