Años después de conquistar la ciudad de Stillwater, los Third Street Saints ha evolucionado de banda callejera a ser una marca comercial, con las zapatillas Saints, bebidas energéticas Saints y figuras de acción de Gat disponible en tu tienda más cercana. Los Saints son los reyes de Stillwater, pero su creciente estatus no ha pasado desapercibido. El Sindicato, una legendaria hermandad criminal con miembros activos a lo largo de todo el planeta, se ha fijado en los Saints y exige tributo. Negándose a claudicar frente al Sindicato, llevas la pelea a Steelport, la que una vez fue una orgullosa metrópolis y hoy sólo es una ciudad que sufre inmersa en el pecado bajo el control del Sindicato. Haz paracaidismo con un tanque, usa ataques aéreos controlados por satélite con una banda de luchadores mejicanos, y defiéndete de un ejército de soldados bien entrenados usando tan sólo un juguete sexual en los escenarios más descabellados nunca vistos, iniciando una guerra por toda la ciudad que dejará a Steelport patas arriba